Cancer : la dynamique des cellules souches

Une des questions clés dans le cancer est d’identifier les cellules à l’origine du cancer et de comprendre comment les oncogènes altèrent la dynamique clonale, la prolifération, la mort cellulaire et l’équilibre entre renouvellement et différenciation de ces cellules afin d’induire le développement tumoral.

Dans une étude publiée dans la revue Nature ce 8 juillet, les chercheurs menés par Cédric Blanpain, professeur à l’Université libre de Bruxelles, et Benjamin D. Simons de l’Université de Cambridge, ont démontré que la capacité des cellules exprimant un oncogène à induire la formation de tumeurs dépend de la dynamique clonale de la cellule à l’origine du cancer.

La plupart des cancers se développent dans les tissus qui se renouvellent constamment grâce à la présence de cellules souches et des cellules progénitrices qui donnent naissance à des cellules non-prolifératives totalement différenciées. Cependant, très peu de choses sont connues quant au rôle des cellules souches et des cellules progénitrices dans l’initiation des cancers. Lors de l’initiation tumorale, les cellules ciblées par les mutations oncogéniques subissent une série de changements moléculaires qui mènent à leur expansion et l’acquisition de propriétés invasives. Des questions restent encore mal comprises : comment les mutations oncogéniques changent-elles la prolifération des cellules souches et des cellules progénitrices, et modifient-elles la proportion de divisions symétriques, permettant l’expansion clonale et la progression tumorale ?

Dans cette étude publiée dans la revue Nature, Adriana Sánchez-Danés de ULB Cancer Research Center, et ses collègues ont défini la dynamique clonale qui mène à l’initiation du cancer de la peau en utilisant comme modèle le carcinome basocellulaire, le cancer le plus fréquent chez l’humain. Ils ont utilisé des modèles génétiques de souris pour activer l’oncogène dans les cellules souches et les cellules progénitrices. Ils ont utilisé une stratégie de traçage génétique qui marque les cellules souches et les cellules progénitrices qui expriment l’oncogène, leur permettant de suivre le devenir de ces cellules ainsi que leur descendance au cours du temps. De manière intéressante, ils ont découvert que seules les cellules souches et non les cellules progénitrices étaient capables d’initier des tumeurs lors de l’activation d’un oncogène. « C’était particulièrement intéressant d’observer que les clones dérivés de cellules progénitrices grandissaient en taille mais restaient gelés dans un état pré-tumoral alors que les clones dérivés des cellules souches s’étendaient rapidement et menaient à la formation de carcinomes basocellulaires », commente Adriana Sánchez-Danés.

En collaboration avec le Professeur Simons, les chercheurs ont développé un modèle mathématique sur base de leur analyse clonale, qui définit pour la première fois, à l’échelle d’une seule cellule, la dynamique quantitative de l’initiation tumorale depuis l’activation de l’oncogène jusqu’au développement de tumeurs invasives. De manière intéressante, ils ont trouvé que l’activation oncogénique dans les cellules progénitrices mène à la formation de lésions pré-tumorales qui sont gelées dans cet état et ne peuvent progresser en tumeurs invasives. En revanche, l’expression d’un oncogène dans les cellules souches mène à une expansion clonale plus rapide et caractérisée par une augmentation des divisions symétriques combinée à une meilleure résistance à la mort cellulaire, menant au développement de clones qui progressent en tumeurs invasives. Ces données démontrent que cibler les cellules souches, qui résident au sommet de la hiérarchie cellulaire de l’épiderme, est requis pour la formation de tumeurs.

En conclusion, cette étude fournit d’importantes avancées dans la compréhension des changements de dynamique cellulaire qui mènent à la formation des cancers et démontrent que la capacité des cellules exprimant un oncogène à former des tumeurs dépend de la dynamique clonale caractéristique de la cellule à l’origine du cancer. « Cette découverte démontre non seulement que la cellule à l’origine du cancer a une importance primordiale, mais également que les cellules souches sont plus sensibles à l’initiation tumorale à cause de leur capacité naturelle à s’auto-renouveler et à résister à la mort cellulaire. Ce mode de développement tumoral suggère que des thérapies qui stimuleraient la différenciation cellulaire ou l’apoptose devraient être efficaces pour traiter le carcinome basocellulaire, et devraient mener à la régression tumorale ainsi qu’à prévenir la récidive des tumeurs » explique Cédric Blanpain.